Pueblo fundado entre el 14 y 16 de febrero de 1542, por indios traídos del Valle de México por el virrey Antonio Mendoza, los cuales venían en calidad de auxiliares de las tropas españolas para combatir la rebelión cazcana del Mixtón, después de ganar la guerra, algunos de ellos "quisieron quedarse...se casaron con indias de la Galicia y...se les permitió asentasen su población al Poniente...nueva población, a la que se le dio el título de San Juan de Mexicaltzingo". Las casitas de los mexicanos o Mexicaltzingo era muy pequeño, no se ha podido establecer la cantidad de pobladores iniciales. Tal vez fue alta, pero en el curso de la segunda mitad del siglo XVI, muchos abandonaron el pueblo, ya sea voluntaria o forzadamente, retornando al Valle de México que era en sí su verdadero hogar. Alonso de la Mota y Escobar decía que en 1605, mientras que Analco tenía más de tres mil vecinos, Mexicaltzingo no contaba con más de 60 pobladores. Mientras que Guadalajara, Analco y San Juan de Dios allá por el siglo XVII, tenían algunos edificios importantes como templos, conventos, hospitales y varias obras en proceso ; Mexicaltzingo solo tenía una pequeña ermita o capilla de adobe y zacate, con una plazuela frontal para los "tianguis" donde principalmente se vendían cazuelas y objetos de barro. Esa humilde capilla de indios dependían del convento de San Francisco y estaba muy bien cuidada por los vecinos, ya que Mota y Escobar nos cuenta que "adornaban a los indios y proveen la de todo lo necesario de cera y vino, imágenes y ornamentos, de sus haciendas y esto muy cumplidamente". Fray Antonio Alcalde organizó la ampliación de la vieja capilla, dando la cantidad de seis mil pesos y fue erigida en parroquia ; construcción que duró poco, pues en 1803 se demolió completamente para construir una nueva iglesia, colocando la primera piedra el 22 de abril del mismo año, por el cura Juan Lucas Robles. La obra resultó defectuosa y se le hicieron varias restauraciones en 1844, 1858, 1880 y 1912. Mexicaltzingo fue un pueblo pobre y laborioso, con mucho terreno. Por siglos tuvo pocas manzanas con fincas rústicas y amplios solares ; huertas, baños, corrales y muy arbolada, se acopló a las irregularidades hidrográficas, pues en el temporal de lluvias todo el caudal bajaba por el poniente. Más o menos por la actual avenida de La Paz y a la altura de ésta, con las calles Donato Guerra, Ocampo, Galeana y Colón, brotaban algunos manantiales que creaban nuevos y pequeños arroyos, que originaron esa confusión aparente de calles que conocemos como las "nueve esquinas" ; zona intermedia entre San Francisco y el barrio. Desde muy joven el pueblo de Mexicaltzingo fue el sitio de introducción y sacrificio del ganado para la población tapatía, paso el tiempo y ya a principios del siglo XIX, el rastro de la ciudad operaba en las ahora Niños Héroes entre Colón y Nicolas Régules ; en la fachada de este lugar estaba colocada una escultura de cantera de San Miguel, patrono de los carniceros. A mediados del siglo pasado funcionaban algunas tenerías, que contaminaban mucho las aguas, estancándose bajo los puentes de Las Damas y El Manzano ; el Puente de las Damas se construyó entre Colón y La Paz en 1796, durante el gobierno de Jacobo Ugarte y Loyola y "se le dio nombre porque las señoras de la ciudad contribuyeron a su construcción. Y antes de que tal puente de las Damas existiera, la población que tenía que ir a Mexicaltzingo a comprar la carne o para sus devociones al Señor de la Penitencia, tenía que pasar precisamente sobre el arroyo del Arenal y entre las inmundicias". El puente Manzano, estaba sobre la calle del mismo nombre. La antigua garita de Mexicaltzingo, estaba en el extremo poniente del barrio, en lo que hoy son las calles de Alemania y Noruega, donde estaban los caminos Real de Colima, Sayula, Zacoalco y el de Las Higuerillas. Mexicaltzingo fue pueblo con gobierno propio hasta 1667, en que quedó sujeto en lo administrativo al Ayuntamiento de Guadalajara, pero fue hasta 1821 cuando se le declaró oficialmente barrio de la ciudad. En la mitad del siglo pasado, Mariano Otero anotaba que la población indígena de Mexicaltzingo había desaparecido "del todo", y su población era predominantemente mestiza y alguna criolla. En el siglo XIX y a principios del actual, este barrio fue importante en lo económico y social, sobre todo por la introducción de ganado, abasto, industrialización de cueros y centro de mercado de reses. Tuvo varios mesones importantes, como el de Tepopote, entre Colón y la Calzada del Campesino No. 1195 ; el de la Mora, Colón 790 ; el Corriente (La Colonial), el viejo y nuevo arenal, Donato Guerra 515 y 474 respectivamente, y ya casi en San Francisco, el Mesón del buen viaje entre Colón y Ferrocarril. La gran festividad del barrio es el jueves de la ascensión del Señor, se puede decir que en el siglo XIX fue la época de oro del Señor de la Penitencia de Mexicaltzingo, Fray Luis del Refugio Palacio escribió que, "desde la madrugada hasta las altas horas de la noche, en que apenas se puede entrar en el espacioso templo" de Mexicaltzingo. Durante la Guerra de Reforma, la Revolución, de las continuas entradas y salidas de tropas liberales y revolucionarias, muchas de esta personas que quedaron a vivir en este barrio y al paso del tiempo, fueron famosas la quema de imágenes en Mexicaltzingo, en esas dos etapas de la historia contando también durante la cristiandad. En 1842, este barrio estaba limitado al sur por la actual avenida Niños Héroes, al norte, por el arroyo del Arenal y al poniente, por grandes terrenos sin construir ; ya se veían casas muy pobres en la actual zona de la Trinidad, así como al poniente y un poco hacia el sur había ya algunos asentamientos paupérrimos. En 1830, Francisco Vidrio donó un terreno arenoso para que sirviera de cementerio, panteón que llevo como nombre de Agua Escondida y que prácticamente e se llenó en tres años, por las epidemias del cólera que azotaron a Guadalajara. Al clausurarse este camposanto en 1833, empezó a seguir el barrio de San Antonio. El barrio de Mexicaltzingo ha quedado disuelto, como los otros barrios, con la gran Guadalajara, Agustín Yañez decía que : "Gritan los cláxones a arrabal de gran ciudad o pueblo revoltoso. Trepidaciones bárbaras porque la alfombre y asfalto no se desarrolla para acá. Pitos de tren ; fonógrafos. Con mecánicos, carniceros ; camino del rastro ; viernes santificado, porque en el centro de este pequeño mundo bullicioso se clavó el Santo Señor de la Penitencia, blanco de devociones. Y a la rueda, a la rueda del Señor , el tráfago populoso carniceril".
